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各種ホルモンと関連薬

内分泌系とは、ホルモンを介して生体の恒常性を維持する機構で、液性調節機構の中核を成す重要なシステムです。

全身に作用するものをホルモン・局所で作用するものをオータコイドやサイトカインと呼んで区別する場合もありますが、この境界は明確ではなく、全てをホルモンに分類する場合もあります。

神経系では中枢神経が末梢神経をコントロールしていましたが、内分泌系でも同じように指令を発する組織が脳にあります。

間脳の視床下部および脳下垂体と呼ばれる組織で、多くの重要なホルモンの分泌を調整しています。

ここでは、視床下部と脳下垂体が分泌するホルモンを中心に紹介します。

視床下部から分泌されるホルモン

末端の組織に影響を及ぼすものは少なく、隣接している脳下垂体に作用して分泌の調整役を担います。

副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（ＣＲＨ）：脳下垂体前葉に作用して副腎皮質刺激ホルモンを分泌させます。

成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）：脳下垂体前葉に作用して成長ホルモンを分泌させます。

ソマトスタチン（ＳＳ）：脳下垂体前葉に作用して成長ホルモンの分泌を抑制します。（膵臓のランゲルハンス島や消化管のδ細胞からも分泌され、インスリン・グルカゴン・セクレチン・ガストリンなどの分泌を抑制する役割もあります）

性腺刺激ホルモン分泌ホルモン（ゴナドトロピン放出ホルモン、ＧｎＲＨ）：脳下垂体前葉に作用して卵胞刺激ホルモンや黄体化ホルモンを分泌させます。過剰に分泌されないように、効果器である卵巣や精巣から分泌された卵胞ホルモン・男性ホルモンによって、分泌が抑制されるフィードバック機構があります。

甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）：脳下垂体前葉に作用して甲状腺刺激ホルモンやプロラクチンを分泌させます。この分泌も、甲状腺刺激ホルモンによるフィードバック機構で抑制されます。

脳下垂体から分泌されるホルモン

脳下垂体は構造から前葉・中葉・後葉に分けられ、分泌するホルモンの種類が違います。

前葉ホルモン

副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴＨ）：副腎皮質に作用して糖質コルチコイドや鉱質コルチコイドを分泌させます。糖質コルチコイドによって分泌が抑制されるフィードバック機構がありますので、生理分泌とは関係しないステロイド剤の長期大量使用によって、分泌が抑制されてしまうことがあります。

成長ホルモン（ＧＨ）：骨の伸長や筋肉を成長させ、名前のとおり成長を促進する作用と、代謝促進や血糖値上昇の作用も持ちます。成長期以後は、主に疲労回復や傷の修復に働いています。

卵胞刺激モルモン（ＦＳＨ）：女性では卵巣内で未成熟の卵胞の成長を刺激して成熟させます。男性では精子形成を進めます。（インヒビンによって分泌が抑制され、アクチビンとインヒビンがこのホルモン分泌を調整し、生理周期や卵胞の成熟をコントロールしています）

黄体化ホルモン（ＬＨ）：女性では卵巣での卵胞ホルモン・黄体ホルモンの産生を促進させるとともに、排卵後の卵胞が黄体になるように働きかけます。男性では精巣でのアンドロゲンの産生を促進させます。

なお、卵胞刺激ホルモンと黄体化ホルモンを合わせて、ゴナドトロピンとも呼ぶことがあります。

プロラクチン（ＰＲＬ）：乳腺の発達・乳汁産生・乳汁分泌を促進します。黄体に作用して妊娠維持にも働き、母性の発現にも関係しています。

甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）：甲状腺に作用して甲状腺ホルモンを分泌させます。また、視床下部からの甲状腺刺激ホルモン放出ホルモンの分泌を抑制させるフィードバック作用も持っています。

中葉ホルモン

メラニン細胞刺激ホルモンがありますが、薬に関係しないので省略します。

後葉ホルモン

前葉の分泌形態とは違い、視床下部で合成されたホルモンが神経細胞の軸索を通して運ばれ、後葉から血中に分泌されます。

バソプレシン（抗利尿ホルモン、ＡＤＨ、ＶＰ）：腎臓での水再吸収を増加させ、循環血液量が減少した際に体液の保持を行います。また、血管を収縮させて血圧を上昇させる働きもあります。

オキシトシン（ＯＸＴ）：分娩時に子宮を収縮させます。乳汁分泌を促進させる作用もあります。卵胞ホルモンによっても分泌が促進されます。

女性ホルモン・男性ホルモン製剤

卵胞ホルモン類

卵胞ホルモンをエストロゲンとも言い、成分としてはエストロン・エストラジオール・エストリオールの３種があります。

働きの全てが解明されているわけではなく、現在判明している主な作用は以下のものです。

○子宮内膜の増殖・肥厚
○乳腺細胞の増殖促進
○卵巣からの排卵抑制
○血液凝固の促進（血液凝固蛋白の合成促進・アンチトロンビンⅢの減少）
○血管拡張
○動脈硬化の抑制（ＨＤＬ増加・ＬＤＬ減少・脂質の酸化防止）
○骨量の維持（破骨細胞抑制・パラトルモン抑制・Ｃａ吸収促進など）
○水・Ｎａ貯留
○心臓の保護

薬理作用はエストラジオールが最も強く、次いでエストロン＞エストリオールの順です。

エストロゲン製剤は、卵胞ホルモンが不足することで起こる疾患（第２度無月経・更年期障害・閉経後の骨粗鬆症や高脂血症など）に補充療法で使用されます。

しかし、エストロゲンの補充療法は血栓性疾患や乳癌・子宮癌の発症リスクを高める可能性がありますので、あまり行われなくなっています。（継続使用する場合は、黄体ホルモンと併用して子宮癌のリスクを低減します）

他に、男性ホルモンの作用を抑制することから、抗アンドロゲン療法として前立腺癌に使用することも考えられますが、今ではこの目的で使われることはほとんどありません。

ホルモン製剤に代わってよく使用されるのは、選択的エストロゲン受容体調整薬（ＳＥＲＭ）です。

タモキシフェンは乳癌細胞のエストロゲン受容体を競合的に阻害する薬で、卵胞ホルモンの作用を弱めて乳癌を縮小します。閉経前の乳癌に対してよく使用される薬です。

クロミフェンは脳下垂体のエストロゲン受容体を遮断する薬で、二次的にゴナドトロピン放出ホルモンの分泌が促進され、三次的に卵胞刺激ホルモンや黄体化ホルモンが増えます。卵胞ホルモンがゴナドトロピン放出ホルモンの分泌をフィードバックによって抑制する機構を逆応用したもので、排卵誘発が起こることから不妊症治療に使用されます。

ラロキシフェンは骨組織のエストロゲン受容体を刺激する薬で、骨吸収が抑制されて骨密度が上がることから、骨粗鬆症の治療に使用されます。ただし、乳腺や子宮のエストロゲン受容体には抑制作用があるので、閉経前では悪影響があるために閉経後のみに使用されます。

アロマターゼ阻害薬は、閉経後のエストロゲン合成に関与する酵素を阻害する薬で、閉経後の乳癌に対して第一選択されます。閉経前はアロマターゼを介することなく卵巣で大量のエストロゲンが合成されていますので、この薬を使用しても抑止効果が出ません。

黄体ホルモン類

卵胞が排卵後に変化した黄体や胎盤から分泌されるホルモンが黄体ホルモンで、大部分はブロゲステロンです。

子宮内膜を妊娠に適した状態にしたり、体温上昇・血管拡張・乳腺発育などの妊娠の維持に働きます。

ブロゲステロンは初回通過が大きく内服では無効であるため、化学的に改変を加えた経口黄体ホルモン剤がよく使用されます。

黄体ホルモン欠乏によって発症する不妊症・無月経（第１度・第２度）・機能性子宮出血などに対して、補充療法で使用されます。

また、抗アンドロゲン作用を持つために、前立腺肥大症や前立腺癌に対しても使用されます。（クロルマジノン）

妊娠初期の大量使用は、催奇形性（女児性器の男性化および逆）があるために禁忌です。

黄体ホルモンには排卵・受精・着床を抑制する作用があることから、緊急避妊薬として使われることもあります。（レボノルゲストレル）

ただし、着床後に服用しても無意味ですので、72時間以内に使用します。

経口避妊薬（ピル）も黄体ホルモンの妊娠抑止作用を応用したものです。

経口避妊薬は卵胞ホルモンと黄体ホルモンを少量ずつ配合したもので、卵胞ホルモンが黄体ホルモン受容体を刺激する作用と、黄体ホルモンが卵胞ホルモン受容体を抑制する作用により、黄体ホルモンの作用を増強させます。

計画的に使用することで、緊急避妊薬よりも高い効果が期待できます。

製品によってホルモン含有比率が違い、むくみや月経過多では卵胞ホルモンが少ない種類を、体重増加では黄体ホルモンが少ない種類を選択するのが一般的です。

男性ホルモン類

男性ホルモンのことをアンドロゲンと言い、その代表がテストステロンです。

テストステロンおよびその誘導体は、男性ホルモンの不足によって発症する性腺機能不全・男性不妊症・男性更年期障害などに使用されます。

また、エストロゲンを阻害する作用があることから、乳癌や子宮癌の増殖抑止効果が期待できますが、使用されるケースはほとんどありません。

前立腺癌などのアンドロゲン依存性腫瘍や、小児・妊婦には禁忌です。

５α還元酵素はテストステロンを活性化する酵素で、これを阻害する薬は抗アンドロゲン作用を発揮することから、男性型脱毛症や前立腺肥大症に使用されます。（フィナステリド・デュタステリド）

男性ホルモンには蛋白同化作用があり、ホルモン作用の弱い種類を蛋白同化ステロイド薬に区分します。（メテノロン）

外傷・熱傷などのよる蛋白消耗時の回復や、造血作用で再生不良性貧血に、カルシウムやリンの貯留作用で骨粗鬆症に使用します。

筋肉増強作用があるために、ドーピング対象薬とされますので、スポーツ選手は使用に注意が必要です。

甲状腺疾患の薬

甲状腺ホルモン

甲状腺は基礎代謝・糖新生・蛋白同化やノルアドレナリン作動神経系の亢進などに関与しており、体の機能を活発にする働きがあります。

甲状腺ホルモンによる調整を受けており、ホルモンにはサイロキシン（Ｔ4）とトリヨードサイロキシン（Ｔ3）があります。（Ｔ3の方が活性体です）

このホルモンはヨウ素（Ｉ）を構成要素にしており、ヨウ素摂取の多寡や放射性ヨウ素によっても影響を受けます。

甲状腺機能低下症

甲状腺ホルモンの不足で発症するものとして、発育期のクレチン病・成人での粘液水腫があります。

橋本病は、自己の免疫が甲状腺に傷害を与えることで発症します。

他には、放射性ヨウ素による甲状腺の傷害や、ヨウ素摂取の長期的な不足でも甲状腺機能低下は起こります。（日本人は海藻摂取が多いので、ヨウ素不足は少ないと言われています）

症状としては、脱力感・低体温・浮腫・徐脈などの停滞的なもので、元気がない印象となります。

治療にはＴ4製剤のレボチロキシンが良く使われます。

活性体ではなく遅効性ですが、体内のヨードバランスを崩す心配がありません。

甲状腺ホルモンの急速補充をしたい場合はＴ3製剤のリオチロニンを使用しますが、長期継続すると体内のヨードバランスを崩す可能性があります。

甲状腺機能低下症の治療で注意することは、副腎クリーゼです。

甲状腺の機能不全が続くと副腎皮質ホルモンの分泌が低下していることが多く、この状態で甲状腺ホルモンの急速補充を行うと、副腎の機能不全が顕在化して、血圧や血糖の低下などで重篤な状態になる現象です。

甲状腺機能亢進症

バセドウ病が有名で、この疾患は抗甲状腺刺激ホルモンの受容体に対する抗体が産生されることで、甲状腺ホルモンの分泌が亢進して発症します。

ＴＳＨ産生腫瘍では、甲状腺刺激ホルモンの分泌によって、中毒性甲状腺腫では甲状腺ホルモンの分泌過多によって亢進症が起こります。

症状は機能低下とは逆で、イライラ・発汗・動悸などの興奮的なものが多く、眼球が突出する場合もあります。

治療には甲状腺ホルモンの合成を抑制するチアマゾールを使用することが多く、すでに合成されたホルモンは抑止できませんので、効果発現には２～４週間かかります。

禁忌にはなっていませんが、催奇形性が報告されており、乳汁中分泌されますので、妊娠・授乳中には使用し難い薬です。

チアマゾールが使用できないケースには、Ｔ4への活性化を抑制するプロピルチオウラシルを使用します。（妊娠・授乳中の使用が推奨されているわけではありません）

放射性ヨウ素にβ線を放出して甲状腺を破壊する作用があることから、機能亢進症に使用する場合がありますが、機能低下に陥ってしまう危険もありますので、限定した施設でしか実施されません。

無機ヨウ素剤（ヨウ化カリウム）は、ヨウ素欠乏による機能低下症に使用されるイメージがありますが、実際は逆で、甲状腺にヨウ素が集積されると自己調節機能によってホルモン合成や分泌が抑制されることから、機能亢進症に使用します。

効果発現は早いけれども連用で耐性化すると言われており、緊急対応用です。

また、原子炉事故などによる放射性ヨウ素の取り込みが、非放射性ヨウ素と競合することから、甲状腺内部被爆の予防・低減にも使用されます。

当然ですが、ヨウ素以外の放射性物質の取り込みを抑制する効果はありません。

骨・カルシウム代謝と薬

骨の役割と維持

骨の役割として最初に思い浮かぶのは、骨格として体を支えることでしょう。

確かに、支持・運動・保護などは骨の力学的機能として重要なものです。

しかし、骨にはＣａ貯蔵や血中Ｃａ濃度の調整という代謝的機能もあり、生命活動の維持から見れば、力学的機能よりも重要度が高い機能です。

今までにもＣａイオンは数々の領域で登場してきました。

神経伝達・筋肉収縮・血液凝固さらには免疫においても、Ｃａイオンがないと正常には機能しません。

これらの機能は生命維持に不可欠のものですので、Ｃａが不足した場合には、体は骨を溶かしてでも補おうとします。

つまり、食事などからの摂取が少ない状態が続けば、必然的に骨粗鬆症が起こるわけです。

骨は生まれてから死ぬまで同じではなく、古い骨を壊し（骨吸収）・新しい骨を作る（骨形成）作業を続けることで維持しています。

これを骨回転と言い、古い骨は破骨細胞による骨吸収で処分され、新しい骨は骨芽細胞による骨形成で作られます。

この骨回転があるから骨折した場合も修復されるのです。

血中Ｃａ濃度の調整

血中のＣａ濃度は、多過ぎても少な過ぎても問題で、ほぼ一定の濃度となるようにホルモンなどによって調整されています。

ビタミンＤ：小腸でのＣａ吸収促進・腎臓でのＣａ排泄抑制によって、血中Ｃａ濃度を上昇させます。

パラトルモン（副甲状腺ホルモン、ＰＴＨ）：骨吸収促進・腎臓でのＣａ再吸収促進およびビタミンＤの活性化によって、血中Ｃａ濃度を上昇させます。

カルシトニン：骨吸収抑制・腎臓でのＣａ排泄促進によって、血中Ｃａ濃度を低下させます。

骨吸収抑制薬

骨吸収すなわち古い骨の処分を抑制することで、骨密度を上げる薬です。

しかし、長期に抑制すると骨回転が遅くなり、新しい成分が少なく古い成分が多い質の悪い骨になるとの指摘があります。

エストロゲン製剤：骨エストロゲン受容体を刺激して、パラトルモンによる骨吸収を抑制します。卵胞ホルモン薬ですので、女性の骨粗鬆症に使用されますが、血栓症や乳癌・子宮癌の誘発に注意が必要です。寝たきり状態の人では静脈血栓ができやすいので禁忌になっています。

ラロキシフェン：選択的に骨エストロゲン受容体に作用する薬で、子宮や乳房ではホルモン拮抗作用を示します。閉経後の女性の骨粗鬆症には、エストロゲン製剤に代わって使用される薬です。

ビスホスホネート系薬：破骨細胞に取込まれてアポトーシス（細胞死）を誘導する薬で、骨吸収を強力に抑制します。吸収が不良で粘膜刺激が強く、キレートを形成しやすいという欠点があり、起床直後の空腹時に水で服用して30分間横にならないという服用をせねばなりません。あまりに制限が強かったので、改良されて週１服用や月１服用・月１点滴や年１点滴という製剤も登場しています。

カルシトニン製剤：甲状腺より分泌されるホルモンの一種で、破骨細胞を抑制します。鎮痛作用もあり、適応は骨粗鬆症に伴う疼痛です。筋注製剤です。

イプリフラボン：直接的な骨吸収抑制作用と、カルシトニン分泌促進による二次的な骨吸収抑制の作用があると考えられています。作用は強くありませんが、注意を要する事項がないので使いやすい薬です。

デノスマブ：抗ＲＡＮＫＬモノクロナール抗体（破骨細胞の受容体に対する抗体）製剤で、破骨細胞の機能を強力に抑制します。骨粗鬆症だけでなく、関節リウマチに伴う骨びらんの抑制や、癌の骨転移による骨破壊の防止にも使用されます。低Ｃａ血症を起こしやすいため、Ｃａ剤や天然型ビタミンＤ剤が併用されます。

骨形成促進薬

骨の新生を促進する薬で、骨質を改善したり疼痛の緩和に使用されます。

テリパラチド：パラトルモン製剤で骨吸収を促進する作用を持つのですが、間欠投与することで骨吸収より骨形成が上回る効果があります。皮下注射製剤です。

メナテトレノン：ビタミンＫ製剤で、骨器質蛋白質の活性化により骨形成を促進します。骨吸収抑制作用もあるようです。ワルファリンの作用を無効にしてしまいますので、併用は禁忌です。

カルシウム剤：骨形成の原材料となる成分で、不足状態においては骨形成促進に働きます。充足状態では促進にならず、結石などのカルシウム沈着を誘発する場合があります。

骨活性化薬

骨形成促進作用と骨吸収抑制作用の両方の作用を持つ薬です。

（メナテトレノンも両方の作用を持ちますが、骨形成促進薬に分類されます）

活性型ビタミンＤ3製剤：小腸でのＣａ吸収促進と腎臓でのＣａ再吸収促進によって、血中Ｃａ濃度を上げます。さらに、パラトルモン分泌抑制による骨吸収抑制と、骨芽細胞を直接刺激して骨形成を促進します。ビタミンＤには過剰症がありますし、高Ｃａ血症には注意が必要です。

腎不全では、ビタミンＤの活性化ができずに腸管からのＣａ吸収が低下します。低Ｃａ血症になることから副甲状腺ホルモン（パラトルモン）を分泌し、骨吸収を促進してＣａ濃度を高めようとします。このように発症した二次性副甲状腺機能亢進症にも、活性型ビタミンＤ製剤を使用します。

現在、アルファカルシドール・カルシトリオール・エルデカルシトール・ファレカルシトリオールの４種の活性型ビタミンＤ3製剤があります。

アルファカルシドールは最も古くから使用されていた成分で、肝臓で代謝を受けて活性体となるために厳密には活性型ではなく、効力も４種の中では弱いです。

透析患者には代謝を必要としないカルシトリオールを使用することが多いのですが、更に効力を高めたファレカルシトリオールが選択されるケースも少なくありません。

エルデカルシトールはアルファカルシドールよりも強い効果を持ちますが、この成分だけは妊娠・授乳中に禁忌とされています。

ビタミンＤにはカルシウムだけでなくリンの吸収も促進する作用があり、腎不全ではリン排泄ができずに高リン血症を誘発していることが多いので、リンの濃度にも注意が必要です。

また、パラトルモンの分泌を過剰に抑制すると、無形成骨（骨回転が止まった状態）になりますので、Ｃａの血中濃度が低い間だけ使用するのが一般的です。