１９３０年、大阪府下にある日本メソジスト教会１１教会で構成する大阪拡張伝道会により、大阪市住吉区阪南町中４丁目２番地（現在は大阪市阿倍野区）大阪高等学校東裏に新築家屋を借受け、日本メソジスト教会阪南講義所が開設された。５月２５日午後、府下各教会より４０名が出席し、当時豊中教会の牧師であった釘宮辰生牧師によって第一回の礼拝が捧げられたという。それは新しい教会の旅立ちを門出を祝う春の一日であった。定住担当者として婦人伝道師島田知根牧師が配属され、以後１１年間、島田師はすべてをささげて大阪昭和教会での伝道牧会に励む。島田師は赴任初日の夜の様子を次のように残している。「その夜、電気もガスも使用できず、ロウソクをつけて一夜を過ごした。この時阪南教会は信徒も求道者も一人もなく、近くのメソジストの信徒は転会しない全く新たな開拓伝道で、最初の信者を作るという約束であり、これを実行した。望むべきことのできぬ時に、なお望みて出発したアブラハムに私は学んで第一夜を過ごした。これが私の赴任の第一日であった」。
１９３１年、初めて主任牧師を与えられる。大分県佐伯教会より、ランバス女学院院長に就任された田中貞牧師が就任する。この年６月に、阿倍野区昭和町の新築家屋に移転し、名称も日本メソジスト教会阪南教会と改称した。
１９３４年４月より、一年間無牧の時を過ごしたが、関西学院大学より、今田恵師、原野駿雄師、柳原正義及びランバス女学院長 田中貞師によって、交互に講壇の責任がもたれた。１９３５年４月より、１９３８年３月まで、今田恵師が単独で兼牧された。
１９３８年４月より一年間であったが、谷山全司牧師が就任。翌年、近藤良薫牧師が着任した。１９４０年４月には、中村金次牧師が就任することとなる。
１９４１年４月、沼信行牧師を主任牧師として迎えた。沼師は翌年、突然の召集令状を受け、決定していた結婚式も取りやめ、熊本に入隊することになる
１９４１年、日本基督教団が成立し、阪南教会も日本基督教団に属することになり、８月に日本基督教団大阪昭和教会と改称する。この時、沼師の代務者として、当時の関西学院礼拝主事の鮫島盛隆牧師が就任する。同時に婦人伝道師に中野節子師も就任された。
１９４３年５月に福原四郎牧師が就任したが、一年間で辞任。翌年４月に、神戸女学院教授であった田中貞牧師が三度主任者として就任する。
１９４６年３月、田中貞牧師が辞任後、下村昇牧師が就任するまで無牧の時代が続いた。下村牧師辞任後の半年間は、教会の存続か解散かの瀬戸際に立たされた全くの苦境の時期であった。教会が設立されて以来、島田牧師の１０年間の定住を除いて、主任牧師の在任期間は短く、長期的な教会形成と伝道計画の確立の面で欠けるところがあった。
１９４８年７月、関田寅之助牧師が就任、１９６２年まで精力的に牧会活動をされる。その間、１９５５年８月に大阪市東住吉区山坂（現在地）に土地を購入し、１９５７年４月に新会堂の献堂式が行われた。関田牧師は１９６２年３月をもって辞任し、４月より星野久雄伝道師を主任担任教師として迎える。
翌１９６３年４月には主任担任教師として、原田佳卓牧師が就任、１９８９年３月まで長期にわたって伝道牧会の責任を負う。伝道は前進し、多くの受洗者が与えられた。
１９８９年４月より、コペンハーゲンに留学中であった八谷俊久牧師を招聘。１９９３年１１月に現在の会堂が完成、献堂式が執り行われた。１９９５年３月、八谷牧師が辞任。４月から一年間無牧の時が続く。教会幹事をはじめ、教会員一人一人によってその間、教会の様々な業が守られた。
翌１９９６年４月より、熊本白川教会副牧師であった福万広信牧師、福万ゆり香牧師を招聘し、それぞれ主任担任牧師、担任牧師として就任、新たな２人の牧会者を与えられた。１９９８年7月に、教会は会堂の火災という大きな試練を与えられたが、主にある全国の諸教会および多くの方々から熱いお祈りと励まし、そして力強い支えをいただき、教会堂の再建の業を１９９９年２月に終えることができた。主の恵みと多くの方々の支援への感謝の思いを忘れず、再建された会堂を拠点として、主の栄光をあらわすべく、宣教の使命を誠実に果たしていく決意をもって歩む日々が続けられている。
11年にわたり伝道牧会の働きを担った福万広信牧師、福万ゆり香牧師の転任に伴い、2007年4月より木ノ脇悦郎牧師が主任担任教師代務者となり、後任牧師の招聘の業を教会員と共に担いつつ、教会の伝道の働きを担ってくださることとなった。
１年間の無牧期間を乗り越え、２００８年４月より主任担任牧師として、上田正昭牧師が就任した。
２０１３年３月上田正昭牧師が辞任。２０１３年４月より主任担任牧師として、小﨑清信牧師が就任した。
２０１８年４月小﨑清信牧師の病気のため、協力牧師（大庭康男牧師、川松輝満牧師、岸本光子牧師、鈴木宣仁牧師）のご支援により礼拝が献げられた。
２０１９年６月小﨑清信牧師が健康上の理由で辞任。２０１９年７月２３日召天。
２０１９年７月より八尾東教会の平松洋一牧師が主任担任教師代務者となり、協力牧師（大庭康男牧師、川松輝満牧師、岸本光子牧師、鈴木宣仁牧師）と共に御言葉を取り次ぎ、後任牧師の招聘の業を教会員と共に担いつつ、教会の伝道の働きを担ってくださることとなった。
２０２０年４月７日に新型コロナウイルス感染拡大のために非常事態宣言が発令され、４月１２日のイースター礼拝より新型コロナウイルス拡散防止対策として、インターネットを通じて礼拝を配信し教会員は自宅にて礼拝を献げる形とした。７月に新型コロナウイルスが収束したので自宅礼拝から礼拝堂での礼拝に切り替えたが、その後、感染者が増大したため、８月に再度、自宅礼拝に切り替えた。
２年７ヶ月（１年３ヶ月(牧師病気)+１年４ヶ月(無牧)）におよぶ緊急事態を乗り越え、２０２０年１１月より主任担任教師として、森口あおい牧師が就任した。
